科学追光者 | 周德敏：教育的初心是将知识变成智慧

编者按

2023年2月21日

习近平总书记

在中共中央政治局第三次集体学习时强调

加强基础研究

是实现高水平科技自立自强的迫切要求

是建设世界科技强国的必由之路

北大医学具有重要的基础研究的支撑力量

在国家基础科学研究中发挥着重要作用

一批批科研工作者勤恳耕耘、昼夜攻关

为解决全人类的健康问题作出了重要贡献

官微特开设“科学追光者”专栏

介绍北大医学科研工作者的故事

本期人物

周德敏

北京大学药学院

周德敏，药物化学博士、化学生物学教授，现任天然药物及仿生药物全国重点实验室主任，北京大学宁波海洋药物研究院院长，科技部973项目、国家创新药物重大专项、基金委创新群体等首席科学家。1990年本科毕业于北京医科大学药学专业，之后在北京医科大学/日本筑波大学做联合培养并于1996年获博士学位，1999-2002年美国加州大学伯克利分校/Scripps研究所博士后。

他长期从事基于化学-生物学交叉的新药发现新技术新方法研究，包括长效低免疫原性内源性大分子药物、抗体-细胞毒药物定点偶联、靶向低免疫原性AAV病毒载体制备、活流感病毒疫苗和个性化治疗性肿瘤疫苗等，在Science、Nature Biotech等杂志发表论文百余篇，其中活流感病毒疫苗研究入选国际疫苗学会“Paper of the Year”、中国科学十大进展及药明康德生命化学研究杰出成就奖，为新药发现和生物医学研究提供了重要支持。

以毒攻毒，将病毒直接转化为活疫苗

2023年5月25日，北京大学药学院周德敏团队在国际顶级学术期刊Nature Biotechnology杂志发表“抗原肽嵌合流感病毒为个性化肿瘤治疗疫苗”的研究成果，在小鼠模型上实现了流感病毒感染治疗肺癌而不引发感冒，并预防黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌向肺部转移的目标。六年前，该课题组仿生流感病毒感染后的正常人短期内再感染的几率大大降低这一现象，并基于病毒合成生物学-终止密码编码非天然氨基酸的基础理论，将流感病毒变成了复制能力缺失（PTC）的活病毒，实现了粘膜、体液和T细胞免疫兼具的病毒疫苗概念的突破。

免疫治疗是药物科学研究的前沿，但源头发现的偶然性成为其瓶颈，如何产生从无到有的新模式是该领域的难点。周德敏课题组基于“流感痊愈的健康人短期内再感染的几率几乎为零”和“流感感染的肿瘤患者肿瘤会神奇消失”等自然现象产生了灵感，借助化学生物学和合成生物学的知识，研发出具有鲜明首创特征的抗病毒、抗肿瘤疫苗和药物。

从十几年前开始，周德敏连续牵头科技部973“基于基因密码子扩展的蛋白质标记新方法”、国家新药物重大专项“基于蛋白质定点修饰关键技术的生物药物创新及升级换代”等项目，聚焦终止密码编码非天然氨基酸进而精准修饰蛋白的底层技术研究，相继使细胞因子、抗体、病毒载体、T细胞等内源性物质位点可变、时空特异、双向可逆的生物正交反应成为了可能。

其中，周德敏团队通过终止密码编码非天然氨基酸手段，将流感病毒基因的多个三联码突变为终止密码，创制出结构完整、感染力保留但复制能力缺失的活病毒（俗称绝育病毒），从而实现了病毒的所有组成因复制能力缺失全部成为抗原，更重要的是保留了人类进化而来、应对病毒感染所有先天及后天免疫反应，比如粘膜免疫、T细胞免疫等。文章在Science杂志发表后引起了很大的国际反响，被Nature称为驯服病毒的新方法，国际疫苗学会评为Paper of the Year。

肿瘤免疫治疗是当前免疫学领域的重中之重，利用合成肽模拟肿瘤抗原序列，诱发抗原肽特异的肿瘤免疫反应是肿瘤免疫治疗的重要方向。然而合成肽低下的摄取效率、微弱的递呈能力和免疫原性，外加复杂的实体瘤免疫抑制微环境等，使三十多年的尝试一直不能成功。

周德敏课题组基于一百多年前临床上观察到的“流感感染的肿瘤患者部分病人肿瘤会神奇消失”自然现象，在绝育病毒平台底层技术上更上一层楼，借助于click化学反应，研发出非天然氨基酸介导抗原合成肽嵌合流感病毒（CAP-Flu）系统，并借助流感病毒对肺组织的高嗜好性，使抗原肽高效递送、递逞肺部并产生强而广的先天和肿瘤特异性免疫反应。特别是借助诱发的“非细胞病变的炎性环境”，将冷肿瘤变成热肿瘤，在小鼠模型上治疗肺癌而不引发感冒，并预防乳腺癌和结直肠癌等向肺部转移，让流感治疗肿瘤的百年梦想有望成真。

这里的关键是，团队将学到的化学生物学和合成生物学知识变成了智慧，成就了病毒“以毒攻毒”的新成药模式和生物药物仿生的变革性策略。

学科交叉，懂化学的生物人

用化学家的思维，去考虑生命科学的问题，这时你就会产生自己独立的思想，这项研究向大家展示了化学生物学这个交叉学科的魅力和无限可能性。

“这项研究向大家展示了化学生物学这个交叉学科的魅力和无限可能性。”谈及研究，周德敏将这一点定义为“更为长远的贡献”。以分子结构中的一个点为突破口，这是生物学家很少去想的事情，因为只有在化学家眼中，世界才是以分子结构为基础的。周德敏展示了化学和生物学学科交叉的魅力，而这都得益于恩师张礼和院士的言传身教。

早在上世纪九十年代，张礼和先生就提出学科交叉的概念，1990年周德敏被保送研究生，张礼和对周德敏说：“21世纪是生命科学的世纪，化学-生物学交叉是必由之路，我建议你去外面读分子生物学技术。”此时，周德敏在北京医科大学已读了7年书，学的是药物化学。张礼和希望他“既懂化学，又懂生物，用化学的办法做RNA生物学的研究”，他更希望这位勤奋踏实、大有潜力的学生“在多少年之后，能回到药学院”。 

“交叉学科”的思想，就这样，由张礼和传递给了周德敏。在张礼和安排下，周德敏作为中日联合培养博士生，来到日本筑波大学读分子生物学、细胞生物学。“这一跨越改变了我的研究方向和人生轨迹，让我更加接轨国际科学前沿，直到今天。”

在日本期间，周德敏的化学研究背景给了他很大帮助，他以化学思维去看生物学研究，有很多新的视角和观点。1996年，周德敏的博士论文，被评为中国第一届全国优秀博士论文。这给了他做科研的极大自信，也就是从这个时候起，周德敏真正意识到“交叉学科”的优势。

“我们正努力将传统的‘化学驱动’药物发现转化为‘化学和生物共同驱动’药物发现”，周德敏说。化学和生物的交叉，将为生物技术制药带来“无穷尽的想法”和“巨大的突破”。

如今，在周德敏的实验里，有做药物化学的专家，有临床医学出身的学生，还有做生物大分子药物、研究肿瘤方向的人才，这些人员的背景各不相同，对同一问题的看法角度也常常不一样，周德敏希望在这中间能产生更多的“碰撞火花”。“知识背景不同的人坐到一起，放下顾虑，敢于发言和交流，对于创新非常重要，在我的脑子里没有条条框框。”

科研之美就在于学科的深度融合、深度交叉。目前，周德敏课题组分为“化学组”和“生物组”两大组别，“化学组”主要研究抗病毒小分子药物；“生物组”主要研究蛋白质药物和病毒，包括：蛋白质药物的定点 PEG 化、ADC 药物定点偶联、靶向病毒载体及基因治疗、高感染但复制缺失病毒疫苗等。这两个组别没有固定界限，所有同学都在一起实验、交流。一边是“简单巧妙”的化学手法，另一边是“复杂深奥的生命活动”，这展现的正是学科交叉的魅力。

基础落地临床，务实的科研人

生物技术药是未来主流，我们如果不做这方面，未来可能难以跟世界接轨，会被边缘化。

在美国10年，周德敏看到很多美国大学教授创业，把每一项工作进行转化，进而对国计民生产生影响。受此启发，他回国后做的科研更加务实，不唯“影响因子”至上，更多考虑的是国家重大需求，将来有无转化潜力，是否为国际科学前沿问题。他常跟学生讲：“我不需要你告诉我写了论文多少字，发表在什么杂志上，你要给我讲，你有什么idea，怎么判断idea的价值，就是看它能不能治病救人。”

周德敏永远把北大和重点实验室定位为创新，“我们要做的是创造药物研发里一个关键性的创新的步骤，我们要研发的是‘未来的药’，这一点特别重要。”

曾有学生做课题，花费科研基金100万，发表论文影响因子不过4点多。这个课题是“ADC药物的定点偶联”。ADC是抗体偶联药物，它将抗体和细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用，将毒性药物带到肿瘤处进行攻击。抗体很贵，表达抗体需要的营养液也贵。学生进行实验，一天要花掉一万，一个月凑够实验所需的量，然后进行偶联，偶联上了，三十万就算成功，偶联不上，三十万就打了水漂。但学生经常失败，最后学生急了，说：“周老师，这个太花钱了。”周德敏告诉学生：“这个研究做成做不成是你负责，有钱没钱是我负责，你不要担心我该担心的事情，我也不担心你要担心的事情。”一年之后，这项研究成功了。

“我不考虑这个研究的影响因子有多高，这是国家的重大需求，太重要了，所以我们要做。这个做成功，我们在国际上就能占领一席之地，所有的抗体药物都可以带上毒性很强的小分子，打造出高效的肿瘤药物。”

“中国药物研发的土壤越来越好，国外很多大的制药公司都来中国进行临床试验。我们一定要有信念，要敢于追梦。”周德敏这样鼓励他的学生。

教育的初心是将知识变成智慧

灵感就是那一闪念，机遇总是与有最敏捷头脑的人相随，与有准备的人相伴。

2016年接过药学院院长和国家重点实验室主任的接力棒时，周德敏深感责任重大，“我时时提醒自己向张礼和先生学习，学习他的做人、站位、视野和培养学生的情怀”。对于研究生的培养，周德敏将目光放得更远——“授人以鱼不如授人以渔，鱼我没有，钓鱼的技术我也不会。我会的钓鱼技术都是几年前的技术，而今技术发展如此迅速，我教给学生陈旧的技术，可能反而限制了学生。其实老师的作用在于，根据自己的经验和实践告诉学生，鱼塘哪个地方可能有鱼，哪个地方没有鱼。”

“我们实验室的氛围是属于那种，在这儿你不会受到任何束缚的。周老师一直鼓励大家要敢想敢干，不会限制你固定在某个课题中。所以基本上大家有什么想法，周老师都会全力支持。”药学院2012级直博生司龙龙说。

“海阔凭鱼跃，天高任鸟飞，就看谁勤奋、谁跟人交流多、谁善于思考、谁能把不同的课题结合起来做出自己独创的东西，所以说环境很重要。” 周德敏特别鼓励学生间的交流，北大药学楼改造完毕后，将去除小实验间的隔墙，而形成大开间的格局，这样的开放环境正是他所期待的。“团队的精神非常重要，评价一个人不要看他一年或半年的工作。像这样的重大突破，一定有着十年二十年的积累。”

周德敏常说，培养学生最重要的，不是知识，而是Imagination（想象力）、Courage（勇气）和Determination（决心）。“教育的目的是获取智慧而非知识。不用向我证明你‘成绩优秀’，而是要证明你‘与他人不同’。”

谈到未来的研究和布局，周德敏希望能够通过化学生物学研究的专长，继续深耕基因治疗和免疫治疗这一当今最激动人心的药物研发领域。他们的目标就是通过基础研究发明未来，从而体现高校的使命和担当，做未来药而不是跟风。

北京大学医学部 宣

联合策划 / 宣传部、药学院

来源 / 《北医》报2023年11月15日第2版

采访 / 冯黄于飞、李晓菲

文字 / 孙小婕

图片 / 受访者提供

排版 / 杨映锴

责编 / 武慧媛